作者：李琦 河南省郑州市郑州大学第一附属医院泌尿外科 专家简历 李 琦 教授 1基本情况： 患者女性，28岁，以“纳差、恶心2月余，加重10天”为主诉于2017年9月19日入院治疗。2月余前患者无明显诱因出现纳差、恶心，偶伴饭后呕吐，无腹痛，腹胀，腹泻。10天前，纳差症状加重。当地医院行泌尿系增强CT示：右肾肿物最大层面大小约45mm*57mm，左肾未测量。诊断意见为：1，双肾占位，错构瘤可能性大；建议活检定性，2.双肾小囊肿，3.胰腺囊肿（图1）。发病以来，食欲差，半年体重减轻5kg。 既往史：对头孢类、青霉素类药物过敏。无糖尿病及脑血管病病史。 家族史：患者的父母、1叔、1弟健康状况良好，1叔因“脑瘤”行手术治疗，因“一侧肾巨大肿瘤”行一侧肾切除术，1姑因“脑瘤”行手术治疗。 2辅助检查： 影像学MRI(脑部平扫/肾脏平扫+增强)结果：双肾体积增大，右肾实质内可见多个结节状及团块状信号影，较大者位于肾前缘，其大小约61mm*51mm*50mm（左右*上下*前后）；左肾上极可见团块状稍长T1混杂稍长T2信号，边界清楚，其大小约22mm*26mm*27mm（上下*左右*前后）。双肾另见多个小囊状长T1长T2信号，诊断意见为：1、脑实质MRI平扫未见明显异常；2、双肾富血供占位性病变，考虑肿瘤性病变，错构瘤？肾癌不除外。3、双肾小囊肿（图2）。根据患者影像学结果诊断为VHL综合征。 右肾穿刺活检：出血渗出背景上见小片透明细胞团，结合形态及免疫组化考虑透明细胞癌。 免疫组化：AE1/AE3(+)，CD10(+)，RCC(+)，CK7(-)，CD117(-)，Syn(-)，CgA(-)，S-100(-)，Pax-8(+)，CD34(血管+)，SMA(血管+)，MelanA(-)，HMB45(-)，Ki-67(+约5%)。 实验室检查：血红蛋白86g/L、白细胞5.4×109/L、血小板206×109/L、肌酐39μmol/L、尿素5.6mmol/L、谷丙转氨酶16U/L、谷草转氨酶20U/L、白蛋白45.4g/L。 图1：增强CT显示双肾占位。图2A、2B：MRI显示双肾富血供占位性病变，考虑肿瘤性病变 3诊断： VHL综合征 4诊疗经过： 患者于2017年10月22日行“腹腔镜下左肾肿物剜除术”，当时考虑右肾肿瘤靠近肾门，切除后对肾功能影响大，所以考虑左肾剜除，左肾剜除后，右肾通过用培唑帕尼应用后，肿瘤缩小后再切除，这样双肾的肾功能都可以保住。但患者用药后，右肾肿瘤缩小特别明显，没有再次手术的必要了，就没再进行手术。术后病理示：（左肾）透明肾细胞癌，II级。术后第四日患者出现头痛伴恶心呕吐等症状，行脑MRI平扫加增强示：四脑室出口区可见团块状强化信号，大小约为10mm*11.6mm*15.2mm（前后径*左右径*上下径）。后患者转入神经外科行“四脑室转移瘤切除术”，术后病理回示：（四脑室转移瘤切除术）（四脑室占位）血管母细胞瘤，WHOI级。 免疫组化：Oligo-2(-)，CK(-)，EMA(-)，RCC(-)，CD10(-)，CD34(+)，GFAP(-)，S-100(+)，NSE(-/+)，Inhibi-a(灶+)，Ki-67(约5%+)。术后1月，患者开始口服培唑帕尼800mg/次，1次/天。 患者在手术后持续服用培唑帕尼4年余，规律复查。第一次出现PR的时间为3.53个月，随访截至2021年7月，现患者肿瘤体积明显缩小，生命体征良好。 图3 患者口服培唑帕尼后的肝肾功能指标变化趋势 图4 患者服用培唑帕尼4年余后复查泌尿系CT结果 5治疗时间线： 该病例系Von Hippel-Lindau(VHL)综合征。VHL综合征是一种少见的常染色体显性遗传病，它可引起多个器官的病变, 包括视网膜血管瘤、中枢神经系统的成血管细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾细胞癌及肾脏、胰腺、肝脏和附睾囊肿[1]。VHL综合征患者平均起病年龄为26岁，平均生存年龄不足50岁。约80%的VHL遗传性肾癌患者父母中至少有一个患病，约20%的VHL综合征患者为新发突变。VHL综合征患者的后代有50%的风险患有该病[2-3]。 早期手术是治疗VHL遗传性肾癌最佳的选择，仅仅在病变小于3cm时可密切监测。保留肾单位的手术是处理VHL遗传性肾癌的最佳治疗方案。当肿瘤直径达到3cm时，行肾部分切除术（或替代性治疗如射频消融）或经导管动脉化疗栓塞术。然而，在术后随访中，VHL遗传性肾癌的特点之一是有较高的复发率，重复肾手术可能损害肾功能，最终将需要肾替代性治疗。 传统放化疗对肾透明细胞癌治疗效果不佳，因而对于VHL遗传性肾癌晚期的患者可采用基因靶向药物治疗。已有报道显示培唑帕尼在临床实际诊疗中应用于VHL遗传性肾癌效果良好。一项II期临床试验评估了31例VHL肾癌患者每天口服800 mg培唑帕尼一次的情况，结果显示达到缓解的患者比例为42％（13/31），59处肾细胞癌病灶中有31处明显缩小(52%)[4]。而既往研究显示同类小分子酪氨酸激酶抑制剂类药物治疗VHL中有效率为33%[5]。目前本病例接受培唑帕尼治疗控制时间达到4年余，疗效相当不错。培唑帕尼目前已被FDA和NMPA批准用于治疗肾细胞癌[6]。该药物主要由肝脏代谢并且未显示对肾损伤有影响，其安全性被认为是可以接受的，并且其耐受性得到了确认[5]。在本案例中，结合患者体力状况，患者在手术后持续服用培唑帕尼，取得满意的治疗效果，至今无进展生存期（PFS）已达4年余，患者对治疗效果非常满意，复查时也很感激。 综上，基因检测能使VHL遗传性肾癌在早期得到准确诊断，特别是对症状隐匿的患者。对于VHL遗传性肾癌并且双肾多发的患者，手术治疗显然对患者的肾脏保存无益。对于此类晚期患者，可考虑将培唑帕尼用于VHL遗传性肾癌的疾病控制、延长患者的生存期。目前上市的肾癌靶向药物作用机制基于大部分肾癌合并VHL基因突变，因此通过抗血管生成达到抗肿瘤治疗作用。但也有必要行进一步的前瞻性研究确定培唑帕尼在治疗VHL遗传性肾癌中的作用。 此病例，现在复盘来看，得益于当时MDT，多学科两次讨论，使患者双肾功能都得到保护，对这个病例的思考也请同行帮忙建议，1、该患者基因检测后续需要完善；2、此患者复查一直PR，是否可以停药；3、此患者当时不做手术，直接应用培唑帕尼，是否也能达到目前的效果？针对此病例的思考，欢迎同行给出宝贵的建议，谢谢！ 参考文献 病例介绍
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